REAGENTS AND STRATEGIES FOR THE TOTAL SYNTHESIS OF HALOGENATED NATURAL PRODUCTS

1.      Sintesis Total

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana).Sintesis total pertama senyawa organic dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur, yang diperlihatkan pada gambar berikut :

Bahkan dalam sintesis organic modern, strategi sintesis yang mirip telah diaplikasikan dalam sintesis asam amino :

2.      Senyawa bahan alam yang terhalogenasi

Salah satu tantangan yang dirasakan utama yang berkaitan dengan halogenasi alkena asimetris adalah halonium-ion transfer. (scheme 4) terjadi ketika tiga ion halonium beranggota mentransfer atom halogen mereka untuk olefin yang tidak bereaksi. Proses ini baik dan sangat cepat, sehingga jika kompleks kiral yang tepat bisa menambahkan ion halonium untuk wajah tunggal alkena (yaitu 47 → 48), peristiwa transfer mungkin telah dihilangkan enantioselectivity awal ini dengan waktu serangan nukleofil, menghasilkan produk rasemat (50/51). Secara tradisional, proses ini dipandang sebagai tantangan berat, terutama untuk proses katalitik yang akan membutuhkan konsentrasi tinggi bahan awal sehubungan dengan intermediet reaktif selama reaksi.

Salah satu solusi menghindari ion halonium elektrofilik sepenuhnya dengan memanfaatkan kompleks logam transisi kiral untuk mengkatalisis halogenasi alkena (Skema 5).

Pada Henry et. al itu baru ditemukan bahwa katalis paladium kiral dan stoikiometri oksidan dihadapankan dengan konsentrasi yang sangat tinggi dari Br atau Cl- yang dapat melakukan dibrominations enantioselektivitas katalitik dan chlorohydroxylations dari alkenes. Sementara biasanya menyediakan produk dengan enantioselektivitas tinggi, metode ini saat ini hanya cocok untuk alkena yang baik terminal dan tidak kekurangan elektron, membatasi utilitas. Sedangkan pada Kang et. al ini sebuah proses dimediasi logam, di mana kompleks kiral dari beberapa logam transisi baris pertama mampu mengkatalisis iodoetherifications intramolekul asimetris dan iodolactonizations terhadap stoikiometri iodium.

3.      Contoh

 Adapun contoh penggunaan dalam sintesis total yaitu 

a.       Sintesis total Taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Mukaiyama menggunakan reaksi ini pada sintesis total taksol (1999), reaksi pertama dengan ketena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih:

reaksi kedua dengan ligan kiral amina dan katalis garam triflat:

b.       Total Sintesis Senyawa Mitomycin :

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif terhadap kanker payudara, paru-paru, leher rahim, kandung kemih, dan saluran pencernaan tetapi karena toksisitasnya terutama digunakan untuk pengobatan paliatif pasien yang belum menanggapi pengobatan lain. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Tahap 1 Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya

Pada tahun 1977 Kishi dan rekan kerja melaporkan landmark dan sintesis total pertama mitomycin A, B, C, dan porfiromycin. Sintesis ini sangat mengesankan bahkan oleh standar saat ini dan mewakili lompatan kuantum dalam bidang sintesis produk alami . Sintesis dimulai dengan tersedia secara komersial Orto-dimetoksi toluena.

Pembentukan Senyawa Intermediet Aromatik

  

Selanjutnya

4.      Beberapa strategi untuk melakukan total sintesis :

1.  Ketersediaan bahan yang akan digunakan(yang mudah didapatkan).
2. Menggunakan metode sintesis yang tepat (bagaimana menghasilkan produk sebanyak-banyaknya dengan seminimal mungkin produk samping yang dihasilkan).
3. Melakukan sintesis/pembuatannya.
4. Menentukan/identifikasi maupun karakterisasi apa benar sesuai dengan senyawa yang kita inginkan diawal (memastikan produk yang akan dibuat dan dihasilkan).

Sumber:

Treitler, D. S. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Columbia University.

https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment /cancer-drugs/mitomycin-c

https://www.princeton.edu/orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

Sumber : http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38