TOTAL SINTESIS SENYAWA MITOMYCIN

TOTAL SINTESIS SENYAWA MITOMYCIN

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

 

Mitomycin adalah kelompok struktural yang unik dari senyawa alami pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh ahli mikrobiologi Jepang.. Salah satu golongan dari mitomycin yaitu mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor, mitomycin C memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Pada tahun 1956, mitomycin A dan B diisolasi dari Streptomyces caespitosus oleh Hata dkk di Kitasato Institute, Jepang dan ditemukan bahwa keduanya memiliki potensi antitumor dan aktivitas antibiotik. Selanjutnya yaitu pada tahun 1981, para peneliti di Jepang menemukan mitomycin jenis baru yaitu 10-decarbamoyloxy-9-dehidro mitomycin B, yang kemudian disebut sebagai mitomycin H. Hanya mitroromycin dilaporkan tidak memiliki aktivitas biologis.

Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Pada dasarnya adapun mekanisme reaksi mitomycin yang dapat berfungsi sebagai obat antikanker yaitu dengan cara berikatan dengan DNA tumor tersebut sehingga proses replikasi DNA tumor tersebut terancam yang pada akhirnya akan mati. Berikut adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap pertama yaitu mitomycin C direduksi yang bertujuan untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Selanjutnya yaitu pada tahap kedua terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron terdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap. Lalu pada tahap ketiga struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor.Selanjutnya tahap keempat DNA akan membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂ .Dan diakhiri pada tahap kelima dengan terjadi reaksi oksidasi untuk memperoleh gugus karbonil pada struktur awalnya. Berikut reaksinya :

1.      Tahap I

2.      Tahap II

3.      Tahap III

4.      Tahap IV

5.      Tahap V (akhir)

Sintesis Total pertama mitomycin diperoleh melalui  pendekatan Kishi pada tahun1977 yaitu kurang lebih dari dua dekade setelah mitomycin ditemukan. Dimana pada pendekatan kishi ini menggunakan precursor awal orto-dimetoksi toluene.

Adapun tahapan sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi yaitu :  

       A.     Pembentukan senyawa intermediet aromatik 

TAHAP 1,  TiCl₄ bertindak sebagai katalis basa (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

TAHAP 2, digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal.Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula. Kemudian radikal-radikal tersebut akan bereaksi dan membentuk gugus karbonat.

TAHAP 3, terdiri dari 3 langkah yaitu pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang akan menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.TAHAP 4,terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

TAHAP 5, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

TAHAP 7, Zn sebagai reduktor.

TAHAP 8,  BnBr  sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMF sebagai pelarut.

TAHAP 9,  Pembentukkan epoksida dari dioksan

TAHAP 10, Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton. 

 B.     Pembentukan cincin medium

 

TAHAP 1, pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

TAHAP 2,pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH_2.

TAHAP 3,pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

TAHAP 4, Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

C. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH yag dapat diperoleh melaui  2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N .

Sumber :

https://etd.ohiolink.edu/rws_etd/document/get/osu1053355296/inline

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt